Para explicar a terapia com fagos para UTIs recorrentes e porque é que pode ser útil, é melhor começarmos com uma pergunta: O que são bacteriófagos?
Embora possa ser um pensamento assustador, os nossos corpos não são apenas constituídos por células humanas. O nosso corpo é um mundo próprio, composto por vírus e cerca de 10.000 espécies de bactérias.
Os nossos microbiomas ajudam-nos a digerir os alimentos e a absorver os nutrientes, produzem vitaminas e anti-inflamatórios e são absolutamente necessários para a nossa sobrevivência. Mas, como em qualquer mundo, os nossos microbiomas precisam de controlos e equilíbrios, e é aqui que entram os bacteriófagos.
Salta para a secção:
- O que é um bacteriófago? >>>>
- O que é a terapia com bacteriófagos? >>>>
- A terapia com fagos é uma alternativa aos antibióticos? >>>>
- Um sucesso da terapia com fagos – A história de Patti. >>>>
- Quanto custa a terapia com fagos? >>>>
- Onde posso aceder à terapia com fagos para UTI? >>>>
O que é um bacteriófago?
Os bacteriófagos, também conhecidos como fagos, são vírus que infectam e destroem bactérias específicas. Por exemplo, o fago VB_EcoS-Golestan demonstrou ter como alvo a E. Coli, uma das bactérias mais comuns que causam UTI.
Embora os fagos e a sua aparência fascinante de ficção científica possam ser novidade para muitos de nós, pensa-se que são o organismo mais abundante do planeta. Ocorrem naturalmente em todo o corpo humano, mas os que se encontram no trato urinário não são bem conhecidos.
Uma coisa que foi estabelecida – os bacteriófagos ocorrem de facto na bexiga. Como é que sabes? Bem, quando uma bactéria entra em contacto próximo com o seu fago especializado, o fago insere parte do seu próprio genoma na bactéria.
Quando os investigadores analisaram as bactérias da bexiga, descobriram que 86% das bactérias da bexiga contêm algum genoma de fago. Isto indica que os fagos estão presentes no mesmo ambiente que as suas contrapartes bacterianas – neste caso, a bexiga.
O que é a terapia com bacteriófagos?
A terapia com bacteriófagos remonta a 1919, quando os fagos foram utilizados pela primeira vez em aves para as proteger contra a Salmonella gallinarum. E apesar de ter sido descoberta há quase um século, a investigação ocidental sobre a terapia com fagos foi largamente abandonada depois de se ter provado que a penicilina era um antibiótico eficaz.
Atualmente, com o aumento da resistência aos antibióticos e aos fármacos, a terapia com fagos voltou a tornar-se mais popular na investigação ocidental. De facto, alguns estudos prevêem que todos os agentes patogénicos terão 100% de resistência aos antibióticos nos próximos anos.
É evidente que é urgente e necessário encontrar alternativas aos antibióticos, e a terapia com bacteriófagos é uma perspetiva promissora.
A terapia com fagos utiliza o facto de os bacteriófagos atacarem apenas espécies ou estirpes específicas de bactérias. Os fagos devem ser isolados do seu ambiente antes de serem administrados a seres humanos.
Um estudo sugeriu que a melhor forma de obter fagos clinicamente relevantes pode ser a partir de esgotos e águas residuais de hospitais, onde existem elevadas concentrações de bactérias resistentes. Isto poderia proporcionar a melhor hipótese de identificar e utilizar fagos que já estão a atacar com sucesso bactérias resistentes.
Assiste à nossa entrevista com uma equipa de especialistas em terapia com fagos, sediada nos EUA, para saberes mais:
Como é que a terapia com fagos funciona?
Existem dois tipos de fagos: os fagos virulentos e os fagos temperados. O tipo de fago é determinado pela fase do ciclo de vida. Apenas os fagos virulentos são utilizados na terapia com fagos e estes encontram-se no chamado ciclo lítico.
No ciclo lítico, o fago liga-se à bactéria e insere o seu genoma. Isto permite que o fago sequestre a célula bacteriana, utilizando a maquinaria da própria célula para criar mais fagos. Os fagos produzidos rompem então a célula, ou lise, matando a bactéria.
A forma como os fagos funcionam é, na verdade, espetacular. Usa os mecanismos próprios da célula bacteriana para criar mais fagos a partir de dentro a célula bacteriana, depois liberta-se da célula, matando-a no processo.
Os novos fagos produzidos podem então infetar mais bactérias desta espécie. Os fagos continuarão a repetir este ciclo até que não haja mais bactérias desta espécie para infetar, e então eles próprios morrerão. Um determinado fago não pode infetar outras espécies de bactérias, pelo que as bactérias saudáveis que constituem o microbioma permanecem intactas.
O outro tipo de fago, os fagos temperados, utiliza o ciclo lisogénico. No ciclo lisogénico, o fago também se fixa à bactéria e insere o seu genoma. Mas no ciclo lisogénico, o genoma do fago permanece adormecido dentro da célula bacteriana e só cria fagos quando ocorre o gatilho certo.
Neste caso, o genoma do fago é incorporado no ADN da bactéria. Alguns genomas de fagos temperados podem efetivamente oferecer resistência aos antibióticos às bactérias. Obviamente, é exatamente isto que o tratamento pretende evitar. Por esta razão, os fagos temperados ou lisogénicos não são utilizados na terapia com bacteriófagos.
A terapia com fagos pode ser usada para tratar UTIs?
Resposta curta: Parece provável! Mas é importante notar que a terapia com fagos ainda está a ser investigada nos EUA e não está validada clinicamente. Isto deve-se principalmente à falta de ensaios de controlo aleatórios.
 | “We need modern science to help us understand what the role of phage therapy is, when it’s needed, when it’s safe, how it should be applied. And although we know there are pockets of the world where therapy is being administered, we just don’t have the scientific rigor to understand what’s going on there.” |
Embora não seja atualmente uma opção clinicamente viável nos EUA, a investigação demonstrou a eficácia de várias formas de terapia com bacteriófagos:
1. Terapia com monofagos
A terapia com monofagos refere-se à utilização de um único tipo de fago que ataca uma única espécie de bactéria. Esta forma de terapia pode levar à resistência, uma vez que as bactérias podem aprender a proteger-se contra este único tipo de fago.
2. Terapia com polifagos ou coquetéis de fagos
A terapia com polifagos ou cocktail de fagos refere-se à utilização de dois ou mais tipos de fagos que atacam várias espécies de bactérias. Estes têm-se revelado eficazes no tratamento de Biofilmes.
3. Terapia fágica modificada ou geneticamente modificada
Os fagos modificados ou geneticamente modificados são fagos especificamente codificados para combater a resistência a múltiplos medicamentos e os Biofilmes.
4. Terapia fágica combinada com terapia antibiótica
A terapia fágica em combinação com antibióticos pode ser a utilização mais eficaz dos fagos. Ao romper os Biofilmes, os fagos permitem uma penetração mais profunda dos antibióticos.
A terapia com fagos é uma alternativa aos antibióticos?
Com o número crescente de estirpes bacterianas resistentes aos antimicrobianos, é imperativo que encontremos alternativas aos antibióticos. De acordo com a Organização Mundial de Saúde, 60% das bactérias patogénicas são já resistentes aos antibióticos.
Muitos antibióticos normalmente usados para UTIs, como a ampicilina, o cotrimoxazol, as cefalosporinas e a amoxicilina, já têm estirpes de bactérias que lhes são resistentes.
Como já foi referido, pensa-se que a terapia com fagos é mais eficaz quando utilizada em combinação com antibióticos. No entanto, alguns estudos analisaram a utilização da terapia com fagos isoladamente. É provável que a abordagem mais benéfica dependa da situação específica.
Os fagos, ao contrário dos antibióticos, não desestabilizam o microbioma. Os antibióticos eliminam grandes quantidades de bactérias, deixando espaços vazios que permitem o crescimento desproporcional de outras bactérias nocivas. Isto pode levar a um desequilíbrio no microbioma.
Por outro lado, com a terapia com fagos, uma vez que as bactérias que o fago tem como alvo foram mortas, os fagos não têm mais nada para atacar e deixarão o corpo na urina ou nas fezes. A investigação também demonstrou que os fagos podem ajudar a estabilizar o metabolismo bacteriano e a estrutura da comunidade.
A nossa entrevista com uma equipa de especialistas em fagos sediada nos EUA aborda mais pormenorizadamente a terapia com fagos para as UTI recorrentes:
Como é que os bacteriófagos chegam à bexiga?
Os cocktails de fagos podem ser administrados por via intravenosa e a investigação está mesmo a estudar a aplicação direta na bexiga. Alguns estudos testaram a administração de fagos por via oral, no entanto, este método só pode ser eficaz com dosagens mais elevadas.
A terapia com fagos pode ser utilizada para aliviar uma série de infecções bacterianas, mas é mais frequentemente utilizada para infecções crónicas ou recorrentes de bactérias resistentes a antibióticos. Por exemplo, a terapia com fagos tem sido recentemente utilizada em infecções por Pseudomonas aeruginosa em pessoas com fibrose cística.
Como é que a terapia com fagos pode ajudar a combater a infeção persistente?
As infecções persistentes ou recorrentes podem ocorrer quando os antibióticos administrados para tratar uma UTI não eliminam as bactérias patogénicas, permitindo que estas se repovoem novamente. De facto, 68% das UTIs recorrentes são causadas por bactérias idênticas à estirpe que causou a infeção primária.
As bactérias persistentes podem criar Biofilmes que aderem ao revestimento da bexiga e o invadem. Após a invasão do revestimento da bexiga, algumas espécies de bactérias podem criar reservatórios, que são colónias isoladas mais profundas nas camadas de células da bexiga. Estes reservatórios são também designados por Intracellular Bacterial Communities (IBCs).
Uma vez escondidas sob a superfície em Biofilmes ou IBCs, as bactérias estão protegidas tanto do nosso sistema imunitário como dos antibióticos. As estruturas de biofilme são 1000 vezes mais resistentes aos antibióticos do que as bactérias que flutuam livremente.
O que podemos fazer quando há Biofilmes envolvidos?
Foi demonstrado que os fagos se infiltram nos Biofilmes e, quando associados a antibióticos, podem ter um efeito sinérgico na desconstrução destas colónias protegidas.
Outro ângulo a considerar aqui é a limitação do acesso aos nutrientes necessários para a construção de Biofilmes. Por exemplo, o ferro é essencial para os processos que as bactérias utilizam para criar biofilmes. Limitar o acesso ao ferro ou introduzir iões que atraem o ferro e reduzem a sua biodisponibilidade pode ajudar a reduzir os biofilmes.
Um sucesso da terapia com fagos – A história de Patti
Em 2018, as UTIs por Klebsiella de Patti tinham-se agravado de tal forma que ela tinha de tomar antibióticos intravenosos continuamente.
 | “None of the antibiotics were killing the bacteria, all they were doing was suppressing it. But, eventually, I got to the point where I felt the antibiotics themselves were killing me.” Patti Swearingen, US, Patient |
Com a sua saúde em rápido declínio, a sua família procurou desesperadamente outras respostas para as suas UTIs aparentemente sem solução. Foi o seu filho que descobriu a terapia com fagos.
Embora inicialmente relutante, o desespero levou Patti a procurar ajuda em Tbilisi, na Geórgia, no Phage Therapy Center. Demorou 5-6 semanas a fazer o cocktail de fagos personalizado, mas uma vez terminado, Patti apanhou um voo dos Estados Unidos para a Geórgia (enquanto ainda tomava antibióticos intravenosos).
24 horas após a sua chegada, Patti iniciou o seu tratamento de terapia com fagos de duas semanas e começou a sentir-se imediatamente melhor. As infecções subsequentes por E. Coli que surgiram na sua uretra recentemente desocupada foram facilmente tratadas com antibióticos. Depois de as infecções por E. coli terem sido erradicadas, ficou sem sintomas durante 11 meses. A sua vida, que tinha sido desorganizada pela deterioração da sua saúde, foi restaurada.
Desencadeada por um acontecimento familiar traumático, a Klebsiella regressou. Entre as restrições impostas pela COVID e a proibição de importação de fagos pela FDA, Patti não pôde prosseguir com a terapia com fagos.
Os estudos actuais de terapia com fagos têm oferecido histórias de sucesso semelhantes para doentes com UTI recorrente. O acesso nos EUA é limitado e, se conseguires ser inscrito num estudo de terapia com fagos, é provável que demore mais de um ano a receber os fagos.
Embora a terapia com fagos seja uma opção de tratamento promissora, requer tempo, dinheiro e dedicação. Mais importante ainda, tem de ser administrada corretamente. Tal como qualquer outra tecnologia médica, é improvável que seja um tratamento definitivo para todos os casos. E, tal como acontece com todas as opções de tratamento de UTIs recorrentes, a terapia com fagos não pode garantir uma saúde prolongada.
Quanto custa a terapia com fagos?
Embora a terapia com fagos não esteja clinicamente disponível nos Estados Unidos, pode ser possível ter acesso a ela em termos de uso compassivo. Sabe mais sobre este assunto na nossa entrevista com uma equipa de terapia com fagos sediada nos EUA:
Alguns pacientes optam por viajar internacionalmente para receber a terapia com fagos. O Phage Therapy Center, na Geórgia, oferece tratamento a pacientes de todo o mundo por cerca de US$ 3.000 a US$ 5.000, dependendo do tratamento. Este custo, no entanto, não inclui a viagem, alojamento ou despesas adicionais para testes em amostras de bactérias. Na experiência de Patti, o custo total do tratamento foi de $7.000.
Onde posso aceder à terapia com fagos para UTI?
Na nossa entrevista com uma equipa de investigação de terapia com fagos sediada nos EUA, eles forneceram as seguintes listas de centros de fagos. Também podes visitar o Phage Diretory para obteres informações sobre laboratórios de fagos em todo o mundo.
Centros de Fagos dos EUA
- Alfaiate em Houston, Texas
- CPT no Texas (centro de tecnologia de fagos)
- IPATH – Aplicações e terapêuticas inovadoras de fagos (IPATH) na Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego
- A Clínica Mayo está a tratar doentes com fagos
- Yale Phage, dirigido pelo Dr. Paul Turner (centrado na Fibrose Cística)
Centros mundiais de fagos
- Instituto Eliava em Tblisi, Geórgia
- Hospital Militar Rainha Astrid em Bruxelas, Bélgica (fornece fagos para toda a Europa e para todo o mundo)
- Instituto Ludwik Hirszfeld de Imunologia e Terapia Experimental na Polónia
- Phage Australia (grande grupo multicêntrico de fagos associado ao Dr. Jon Iredell)
- Universidade de Helsínquia (possui uma grande biblioteca de fagos para uso terapêutico)
- Universite de Lyon, França, com o Dr. Tristan Ferry
O turismo médico para a terapia com fagos traz muitos pacientes para a Europa Central e Oriental todos os anos. A Bélgica, a Polónia, a Rússia e a Geórgia têm centros de terapia com fagos proeminentes.
O tratamento eficaz da terapia com fagos requer o fago específico para a infeção e, em muitos casos, as infecções podem ser causadas por mais do que um organismo.
Para serem tratados no Centro de Terapia Fágica em Tbilisi, Geórgia, os doentes enviam amostras de bactérias para o laboratório para que se possa determinar qual o cocktail de fagos mais adequado para tratar a infeção. Uma vez determinado, os cientistas do laboratório criam um cocktail de fagos personalizado para o doente.
“A sensibilidade das estirpes bacterianas aos antibióticos e aos fagos varia consoante a região. Na Geórgia, criam as preparações para a região local, porque é lá que existe o maior número de estirpes, mas se alguém dos Estados Unidos chegar, há cerca de 60:40 de probabilidades de a sua infeção ser sensível a estes fagos e, caso contrário, têm de fazer um cocktail personalizado para essa pessoa .” Chris Smith, Diretor Executivo da Phage International Inc.
Encomendar fagos online pode ser tentador, mas deve ser desaconselhado, especialmente se a estirpe bacteriana específica ou o conjunto de bactérias que causam a infeção for desconhecido. Os regulamentos não permitem o envio de fagos para os EUA depois de encomendados, pelo que é melhor evitar esta prática.
Ensaios clínicos para terapia com fagos
Outra via para o tratamento com terapia com fagos pode ser a inscrição num estudo. O Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH) da Universidade da Califórnia, em San Diego, está atualmente a realizar ensaios e investigação sobre a terapia com fagos. No entanto, estes estudos são muito exclusivos. Os participantes têm de passar por rondas de qualificação antes de serem aceites.
Num estudo recente sobre a terapia IV com bacteriófagos do IPATH, cada participante necessitava da aprovação da FDA ao abrigo de um pedido IND (Investigational New Drug) de utilização única. Uma candidatura bem sucedida exigia provas de necessidade clínica, prova de suscetibilidade bacteriana aos fagos, caraterização genética dos fagos, ausência de atividade lisogénica dos fagos e esterilidade do produto fágico final.
Este processo é longo, tanto para o doente como para o investigador, mas também simboliza a luta mais vasta contra as infecções bacterianas crónicas. Infelizmente, ainda não temos uma solução rápida para as UTIs crónicas, mas a investigação sobre a terapia com fagos oferece esperança para um tratamento não antibiótico e uma pausa daquelas longas noites coladas à sanita a desejar que a dor desapareça.
Outras abordagens de tratamento da UTI recorrente
Dada a natureza complicada da UTI recorrente e crónica, não existe uma abordagem de tratamento única que funcione para todos os indivíduos. Por esta razão, abordámos várias abordagens ao tratamento da UTI recorrente.
Antes de seguir uma determinada via de tratamento, é crucial identificar a causa principal do problema. Os sintomas do trato urinário inferior podem ser causados por muitas condições diferentes que podem contribuir para a infeção ou resultar em sintomas semelhantes aos da infeção.
Consultar um especialista que esteja familiarizado com as ITU recorrentes e as possíveis causas é muitas vezes o melhor ponto de partida. Este profissional pode recomendar testes de UTI mais precisos ou outras investigações, dependendo da história e dos sintomas do paciente.
Para obteres respostas às perguntas mais frequentes sobre a UTI crónica e recorrente, visita a nossa página de FAQ. Se tiveres dúvidas sobre os próximos passos a dar, podes sempre enviar-nos uma mensagem direta.
