Para explicar a terapia com fagos para ITUs recorrentes e por que ela pode ser útil, é melhor começarmos com uma pergunta: O que são bacteriófagos?
Embora possa ser um pensamento assustador, nossos corpos não são compostos apenas de células humanas. Nossos corpos são um mundo próprio, composto por vírus e cerca de 10.000 espécies de bactérias.
Nossos microbiomas nos ajudam a digerir os alimentos e a absorver nutrientes, produzem vitaminas e anti-inflamatórios e são absolutamente necessários para nossa sobrevivência. Mas, como em qualquer mundo, nossos microbiomas precisam de controles e equilíbrios, e é aí que entram os bacteriófagos.
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- O que é um bacteriófago? >>>>
- O que é terapia com bacteriófagos? >>>>
- A terapia com fagos é uma alternativa aos antibióticos? >>>>
- Um sucesso da terapia com fagos – a história de Patti. >>>>
- Quanto custa a terapia com fagos? >>>>
- Onde posso acessar a terapia com fagos para ITU? >>>>
O que é um bacteriófago?
Os bacteriófagos, também conhecidos como fagos, são vírus que infectam e destroem bactérias específicas. Por exemplo, foi demonstrado que o fago VB_EcoS-Golestan tem como alvo a E. Coli, uma das bactérias mais comuns causadoras de ITU.
Embora os fagos e sua aparência fascinante de ficção científica possam ser novidade para muitos de nós, acredita-se que eles sejam o organismo mais abundante do planeta. Eles ocorrem naturalmente em todo o corpo humano, mas os do trato urinário não são bem compreendidos.
Uma coisa que foi estabelecida é que os bacteriófagos ocorrem na bexiga. Como você sabe? Bem, quando uma bactéria entra em contato próximo com seu fago especializado, o fago insere parte de seu próprio genoma na bactéria.
Quando os pesquisadores analisaram as bactérias da bexiga, descobriram que 86% das bactérias da bexiga contêm algum genoma de fago. Isso indica que os fagos estão presentes no mesmo ambiente que suas contrapartes bacterianas – nesse caso, a bexiga.
O que é a terapia com bacteriófagos?
A terapia com bacteriófagos remonta a 1919, quando os fagos foram usados pela primeira vez em aves para proteger contra a Salmonella gallinarum. E, embora tenha sido descoberta há quase um século, a pesquisa ocidental sobre a terapia com fagos foi amplamente abandonada depois que a penicilina provou ser um antibiótico eficaz.
Agora, com o aumento da resistência a antibióticos e a múltiplas drogas, a terapia com fagos voltou a se tornar mais popular na pesquisa ocidental. Na verdade, alguns estudos previram que todos os patógenos terão 100% de resistência a antibióticos nos próximos anos.
Está claro que é urgente e necessário encontrar alternativas aos antibióticos, e a terapia com bacteriófagos é uma perspectiva promissora.
A terapia com fagos utiliza o fato de que os bacteriófagos atacam apenas espécies ou cepas específicas de bactérias. Os fagos devem ser isolados de seu ambiente antes de serem administrados a seres humanos.
Um estudo sugeriu que a melhor maneira de obter fagos clinicamente relevantes pode ser a partir de esgoto hospitalar e águas residuais, onde há altas concentrações de bactérias resistentes. Isso poderia proporcionar a melhor chance de identificar e usar fagos que já estejam atacando com sucesso bactérias resistentes.
Assista à nossa entrevista com uma equipe de especialistas em terapia com fagos dos EUA para saber mais:
Como funciona a terapia com fagos?
Há dois tipos de fagos: virulentos e temperados. O tipo de fago é determinado pela fase do ciclo de vida. Somente os fagos virulentos são usados na terapia com fagos e eles estão no que é conhecido como ciclo lítico.
No ciclo lítico, o fago se liga à bactéria e insere seu genoma. Isso permite que o fago sequestre a célula bacteriana, usando o próprio mecanismo da célula para criar mais fagos. Os fagos produzidos, então, rompem ou lisam a célula, matando a bactéria.
A maneira como os fagos funcionam é realmente espetacular. Eles usam os mecanismos próprios da célula bacteriana para criar mais fagos a partir de dentro A célula bacteriana, então, se solta da célula, matando-a no processo.
Os fagos recém-produzidos podem então infectar mais bactérias dessa espécie. Os fagos continuarão a repetir esse ciclo até que não haja mais bactérias dessa espécie para infectar e, então, eles próprios morrerão. Um determinado fago não pode infectar outras espécies de bactérias, de modo que as bactérias saudáveis que compõem o microbioma permanecem intocadas.
O outro tipo de fago, os fagos temperados, usam o ciclo lisogênico. No ciclo lisogênico, o fago também se liga à bactéria e insere seu genoma. Porém, no ciclo lisogênico, o genoma do fago permanece dormente dentro da célula bacteriana e só cria fagos quando ocorre o gatilho certo.
Nesse caso, o genoma do fago é incorporado ao DNA bacteriano. Alguns genomas de fagos temperados podem, na verdade, oferecer resistência a antibióticos às bactérias. Obviamente, isso é exatamente o que o tratamento pretende evitar. Por esse motivo, os fagos temperados ou lisogênicos não são usados na terapia com bacteriófagos.
A terapia com fagos pode ser usada para tratar ITUs?
Resposta curta: Parece provável! Mas é importante observar que a terapia com fagos ainda está sendo pesquisada nos EUA e não foi validada clinicamente. Isso se deve principalmente à falta de estudos de controle randomizados.
 | “We need modern science to help us understand what the role of phage therapy is, when it’s needed, when it’s safe, how it should be applied. And although we know there are pockets of the world where therapy is being administered, we just don’t have the scientific rigor to understand what’s going on there.” |
Embora atualmente não seja uma opção clinicamente viável nos EUA, pesquisas demonstraram a eficácia de várias formas de terapia com bacteriófagos:
1. Terapia com monófagos
A terapia com monofagos refere-se ao uso de um único tipo de fago que ataca uma única espécie de bactéria. Essa forma de terapia pode levar à resistência, pois as bactérias podem aprender a se proteger contra esse único tipo de fago.
2. Terapia com coquetel de fagos ou polifagos
A terapia com coquetel de fagos ou polifagos refere-se ao uso de dois ou mais tipos de fagos que atacam várias espécies de bactérias. Esses tratamentos têm se mostrado eficazes no tratamento de biofilmes.
3. Terapia com fagos modificados ou geneticamente modificados
Os fagos projetados ou geneticamente modificados são fagos codificados especificamente para combater a resistência a vários medicamentos e os biofilmes.
4. Terapia de fagos combinada com antibioticoterapia
A terapia com fagos em combinação com antibióticos pode ser o uso mais eficaz dos fagos. Ao romper os biofilmes, os fagos permitem a penetração mais profunda dos antibióticos.
A terapia com fagos é uma alternativa aos antibióticos?
Com o crescente número de cepas bacterianas resistentes a antimicrobianos, é imperativo que encontremos alternativas aos antibióticos. De acordo com a Organização Mundial da Saúde, 60% das bactérias patogênicas já são resistentes a antibióticos.
Muitos antibióticos comumente usados para ITUs, como ampicilina, cotrimoxazol, cefalosporinas e amoxicilina, já têm cepas de bactérias resistentes a eles.
Como mencionado acima, acredita-se que a terapia com fagos seja mais eficaz quando usada em combinação com antibióticos. Entretanto, alguns estudos analisaram o uso da terapia com fagos isoladamente. A abordagem mais benéfica provavelmente dependerá da situação específica.
Os fagos, ao contrário dos antibióticos, não desestabilizam o microbioma. Os antibióticos eliminam grandes quantidades de bactérias, deixando espaços vazios que permitem o crescimento desproporcional de outras bactérias nocivas. Isso pode levar a um desequilíbrio no microbioma.
Por outro lado, com a terapia com fagos, uma vez que as bactérias que o fago tem como alvo tenham sido mortas, os fagos não têm mais nada para atacar e deixarão o corpo na urina ou nas fezes. As pesquisas também demonstraram que os fagos podem ajudar a estabilizar o metabolismo bacteriano e a estrutura da comunidade.
Nossa entrevista com uma equipe de especialistas em fagos dos EUA entra em mais detalhes sobre a terapia com fagos para ITUs recorrentes:
Como os bacteriófagos são enviados para a bexiga?
Os coquetéis de fagos podem ser administrados por via intravenosa, e as pesquisas estão até mesmo estudando a aplicação direta na bexiga. Alguns estudos testaram a administração de fagos por via oral; entretanto, esse método pode ser eficaz apenas com dosagens mais altas.
A terapia com fagos pode ser usada para oferecer alívio a várias infecções bacterianas, mas é mais comumente usada para infecções crônicas ou recorrentes de bactérias resistentes a antibióticos. Por exemplo, recentemente houve um foco na terapia com fagos para infecçõespor Pseudomonas aeruginosa em pessoas com fibrose cística.
Como a terapia com fagos pode ajudar a combater a infecção persistente?
Infecções persistentes ou recorrentes podem ocorrer quando os antibióticos administrados para tratar uma ITU não eliminam as bactérias patogênicas, permitindo que elas se repovoem novamente. De fato, 68% das ITUs recorrentes são causadas por bactérias idênticas à cepa que causou a infecção primária.
As bactérias persistentes podem criar biofilmes que aderem ao revestimento da bexiga e o invadem. Após a invasão do revestimento da bexiga, algumas espécies de bactérias podem criar reservatórios, que são colônias isoladas mais profundas nas camadas de células da bexiga. Esses reservatórios também são chamados de comunidades bacterianas intracelulares (IBCs).
Uma vez escondidas sob a superfície em biofilmes ou IBCs, as bactérias ficam protegidas tanto do nosso sistema imunológico quanto dos antibióticos. As estruturas de biofilme são mil vezes mais resistentes aos antibióticos do que as bactérias que flutuam livremente.
O que podemos fazer quando há biofilmes envolvidos?
Foi demonstrado que os fagos se infiltram nos biofilmes e, quando combinados com antibióticos, podem ter um efeito sinérgico na desconstrução dessas colônias protegidas.
Outro ângulo a ser considerado aqui é a limitação do acesso aos nutrientes necessários para a construção de biofilmes. Por exemplo, o ferro é essencial para os processos que as bactérias usam para criar biofilmes. Limitar o acesso ao ferro ou introduzir íons que atraem o ferro e reduzem sua biodisponibilidade pode ajudar na redução dos biofilmes.
Um sucesso da terapia com fagos – a história de Patti
Em 2018, as ITUs por Klebsiella de Patti ficaram tão graves que ela precisou tomar antibióticos intravenosos continuamente.
 | “None of the antibiotics were killing the bacteria, all they were doing was suppressing it. But, eventually, I got to the point where I felt the antibiotics themselves were killing me.” Patti Swearingen, US, Patient |
Com sua saúde em rápido declínio, sua família procurou desesperadamente por outras respostas para suas ITUs aparentemente sem solução. Foi o filho dela que descobriu a terapia com fagos.
Embora a princípio relutante, o desespero levou Patti a procurar ajuda em Tbilisi, Geórgia, no Phage Therapy Center. Levou de 5 a 6 semanas para fazer o coquetel de fagos personalizado, mas, depois de pronto, Patti pegou um voo dos Estados Unidos para a Geórgia (enquanto ainda tomava antibióticos intravenosos).
24 horas após a chegada, Patti iniciou seu tratamento de terapia com fagos de duas semanas e começou a se sentir melhor imediatamente. As infecções subsequentes por E. Coli que surgiram em sua uretra recém-desocupada foram facilmente tratadas com antibióticos. Depois que as infecções por E. coli foram erradicadas, ela ficou sem sintomas por 11 meses. Sua vida, que havia sido desorganizada pela deterioração de sua saúde, foi restaurada.
Desencadeada por um evento familiar traumático, a Klebsiella voltou. Devido às restrições impostas pela COVID-19 e à proibição de fagos importados pela FDA, Patti não pôde prosseguir com a terapia com fagos.
Os estudos atuais de terapia com fagos ofereceram histórias de sucesso semelhantes para pacientes com ITUs recorrentes. O acesso nos EUA é limitado e, se você conseguir se inscrever em um estudo de terapia com fagos, provavelmente levará mais de um ano para receber os fagos.
Embora a terapia com fagos seja uma opção de tratamento promissora, ela exige tempo, dinheiro e dedicação. Ainda mais importante, ela deve ser administrada corretamente. Como qualquer outra tecnologia médica, é improvável que ela seja um tratamento definitivo para todos os casos. E, como acontece com todas as opções de tratamento de ITUs recorrentes, a terapia com fagos não pode garantir uma saúde prolongada.
Quanto custa a terapia com fagos?
Embora a terapia com fagos não esteja clinicamente disponível nos Estados Unidos, pode ser possível ter acesso a ela em termos de uso compassivo. Saiba mais sobre isso em nossa entrevista com uma equipe de terapia com fagos sediada nos EUA:
Alguns pacientes optam por viajar internacionalmente para fazer a terapia com fagos. O Phage Therapy Center, na Geórgia, oferece tratamento a pacientes de todo o mundo por cerca de US$ 3.000 a US$ 5.000, dependendo do tratamento. Esse custo, entretanto, não inclui viagem, hospedagem ou despesas adicionais para testes em amostras de bactérias. Na experiência de Patti, o custo total do tratamento foi de US$ 7.000.
Onde posso acessar a terapia com fagos para ITU?
Em nossa entrevista com uma equipe de pesquisa de terapia com fagos sediada nos EUA, eles forneceram as listas abaixo de centros de fagos. Você também pode visitar o Phage Directory para obter informações sobre laboratórios de fagos em todo o mundo.
Centros de fagos dos EUA
- Alfaiate em Houston, Texas
- CPT no Texas (centro de tecnologia de fagos)
- IPATH – Aplicações e Terapias Inovadoras com Fagos (IPATH) na Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego
- A Clínica Mayo está tratando pacientes com fagos
- Yale Phage, dirigido pelo Dr. Paul Turner (foco em fibrose cística)
Centros mundiais de fagos
- Instituto Eliava em Tblisi, Geórgia
- Queen Astrid Military Hospital em Bruxelas, Bélgica (fornece fagos para toda a Europa e o mundo)
- Instituto Ludwik Hirszfeld de Imunologia e Terapia Experimental na Polônia
- Phage Australia (grande grupo multicêntrico de fagos associado ao Dr. Jon Iredell)
- Universidade de Helsinque (possui uma grande biblioteca de fagos para uso terapêutico)
- Universidade de Lyon, França, com o Dr. Tristan Ferry
O turismo médico para terapia com fagos leva muitos pacientes para a Europa Central e Oriental todos os anos. Bélgica, Polônia, Rússia e Geórgia têm centros de fagoterapia de destaque.
O tratamento eficaz da terapia com fagos requer o fago específico para a infecção e, em muitos casos, as infecções podem ser causadas por mais de um organismo.
Para serem tratados no Phage Therapy Center em Tbilisi, Geórgia, os pacientes enviam amostras de bactérias ao laboratório para que se possa determinar qual coquetel de fagos será apropriado para tratar a infecção. Uma vez determinado, os cientistas do laboratório criam um coquetel de fagos personalizado para o paciente.
“A sensibilidade das cepas bacterianas aos antibióticos e fagos varia de acordo com a região. Eles criam as preparações na Geórgia para a região local, porque lá há mais cepas, mas se alguém dos Estados Unidos chega, há cerca de 60:40 de chance de a infecção ser sensível a esses fagos e, caso contrário, eles têm que fazer um coquetel personalizado para eles .” Chris Smith, CEO da Phage International Inc.
Encomendar fagos on-line pode ser tentador, mas você deve ser desaconselhado, principalmente se a cepa bacteriana específica ou o conjunto de bactérias que está causando a infecção for desconhecido. As regulamentações não permitem o envio de fagos para os EUA após o pedido, portanto, é melhor evitar essa prática.
Ensaios clínicos para terapia com fagos
Outro caminho para o tratamento com terapia com fagos pode ser a inscrição em um estudo. O Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH) da Universidade da Califórnia, em San Diego, está atualmente conduzindo testes e pesquisas de terapia com fagos. Entretanto, esses estudos são muito exclusivos. Os participantes devem passar por rodadas de qualificação antes de serem aceitos.
Em um estudo recente sobre terapia com bacteriófagos intra venosos do IPATH, cada participante precisou da aprovação da FDA em um pedido de IND (Investigational New Drug) de uso único. Um pedido bem-sucedido exigia evidência de necessidade clínica, prova de suscetibilidade bacteriana a fagos, caracterização genética de fagos, ausência de atividade lisogênica de fagos e esterilidade do produto final de fagos.
Esse processo é longo tanto para o paciente quanto para o pesquisador, mas também simboliza a luta mais ampla contra as infecções bacterianas crônicas. Infelizmente, ainda não temos uma solução rápida para as ITUs crônicas, mas a pesquisa sobre a terapia com fagos oferece esperança de um tratamento sem antibióticos e um alívio para aquelas longas noites coladas ao vaso sanitário, desejando que a dor desapareça.
Outras abordagens de tratamento de ITUs recorrentes
Dada a natureza complicada da ITU recorrente e crônica, não existe uma abordagem de tratamento única que funcione para cada indivíduo. Por esse motivo, abordamos várias abordagens para o tratamento de ITUs recorrentes.
Antes de seguir um caminho específico de tratamento, é fundamental identificar a causa raiz do problema. Os sintomas do trato urinário inferior podem ser causados por muitas condições diferentes que podem contribuir para a infecção ou resultar em sintomas semelhantes aos da infecção.
Consultar um especialista que esteja familiarizado com ITUs recorrentes e suas possíveis causas geralmente é o melhor ponto de partida. Esse profissional pode recomendar testes de ITU mais precisos ou outras investigações, dependendo do histórico e dos sintomas do paciente.
Para obter respostas às perguntas mais comuns sobre ITUs crônicas e recorrentes, visite nossa página de perguntas frequentes. Se tiver dúvidas sobre as próximas etapas a serem seguidas, você sempre pode nos enviar uma mensagem direta.
