Per spiegare la terapia fagica per le IVU ricorrenti e perché può essere utile, è meglio iniziare con una domanda: Cosa sono i batteriofagi?

Sebbene possa essere un pensiero inquietante, il nostro corpo non è composto solo da cellule umane. Il nostro corpo è un mondo a sé stante, composto da virus e da circa 10.000 specie di batteri.

I nostri microbiomi ci aiutano a digerire il cibo e ad assorbire i nutrienti, producono vitamine e antinfiammatori e sono assolutamente necessari per la nostra sopravvivenza. Ma, come in ogni mondo, i nostri microbiomi hanno bisogno di controlli ed equilibri, ed è qui che entrano in gioco i batteriofagi.

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• Cos’è un batteriofago? >>>>
• Cos’è la terapia con batteriofagi? >>>>
• La fagoterapia è un’alternativa agli antibiotici? >>>>
• Un successo della fagoterapia – La storia di Patti. >>>>
• Quanto costa la terapia con i fagi? >>>>
• Dove posso accedere alla terapia con i fagi per l’IVU? >>>>

I batteriofagi, noti anche come fagi, sono virus che infettano e distruggono batteri specifici. Ad esempio, è stato dimostrato che il fago VB_EcoS-Golestan è in grado di colpire l’E. Coli, uno dei batteri più comuni che causano l’IVU.

Sebbene i fagi e il loro affascinante aspetto fantascientifico possano essere una novità per molti di noi, in realtà si pensa che siano gli organismi più abbondanti del pianeta. Sono presenti naturalmente in tutto il corpo umano, ma quelli presenti nel tratto urinario non sono ben conosciuti.

Una cosa è stata stabilita: i batteriofagi sono presenti nella vescica. Come lo sappiamo? Quando un batterio entra in contatto con il suo fago specializzato, il fago inserisce una parte del suo genoma nel batterio.

Quando i ricercatori hanno analizzato i batteri della vescica, hanno scoperto che l ‘86% dei batteri della vescica contiene il genoma di un fago. Ciò indica che i fagi sono presenti nello stesso ambiente delle loro controparti batteriche, in questo caso la vescica.

La terapia batteriologica risale al 1919, quando i fagi furono utilizzati per la prima volta negli uccelli per proteggersi dalla Salmonella gallinarum. Sebbene sia stata scoperta quasi un secolo fa, la ricerca occidentale sulla terapia con i fagi è stata in gran parte abbandonata dopo che la penicillina si è dimostrata un antibiotico efficace.

Ora, con l’aumento della resistenza agli antibiotici e ai farmaci, la terapia con i fagi è tornata in auge nella ricerca occidentale. Infatti, alcuni studi hanno previsto che tutti gli agenti patogeni avranno una resistenza agli antibiotici del 100% nei prossimi anni.

È chiaro che trovare alternative agli antibiotici è urgente e necessario, e la terapia con batteriofagi è una prospettiva promettente.

La terapia con i fagi sfrutta il fatto che i batteriofagi attaccano solo specie o ceppi specifici di batteri. I fagi devono essere isolati dal loro ambiente prima di essere somministrati agli esseri umani.

Uno studio ha suggerito che il modo migliore per ottenere fagi clinicamente rilevanti potrebbe essere quello di ricavare i fanghi dalle acque reflue degli ospedali, dove ci sono alte concentrazioni di batteri resistenti. In questo modo si potrebbe avere la migliore possibilità di identificare e utilizzare i fagi che stanno già attaccando con successo i batteri resistenti.

Guarda la nostra intervista con un team di specialisti in terapia fagica con sede negli Stati Uniti, per saperne di più:

Come funziona la fagoterapia?

Esistono due tipi di fagi: i fagi virulenti e quelli temperati. Il tipo di fago è determinato dalla fase del ciclo vitale. Solo i fagi virulenti vengono utilizzati nella terapia con i fagi e si trovano nel cosiddetto ciclo litico.

Nel ciclo litico, il fago si attacca al batterio e inserisce il suo genoma. Questo permette al fago di dirottare la cellula batterica, utilizzando i macchinari della cellula stessa per creare altri fagi. I fagi prodotti si staccano dalla cellula, o la lisciviano, uccidendo i batteri.

Il funzionamento dei fagi è davvero spettacolare. Utilizzano i meccanismi propri della cellula batterica per creare altri fagi a partire da all’interno all’interno della cellula batterica, quindi si liberano dalla cellula, uccidendola nel processo.

I nuovi fagi prodotti possono poi andare a infettare altre specie di batteri. I fagi continueranno a ripetere questo ciclo fino a quando non ci saranno più batteri di questa specie da infettare e si estingueranno da soli. Un particolare fago non può infettare altre specie di batteri, quindi i batteri sani che compongono il microbioma rimangono intatti.

L’altro tipo di fagi, i fagi temperati, utilizzano il ciclo lisogenico. Anche nel ciclo lisogenico il fago si attacca al batterio e inserisce il suo genoma. Ma nel ciclo lisogenico, il genoma del fago rimane inattivo all’interno della cellula batterica e crea i fagi solo quando si verifica il giusto innesco.

In questo caso, il genoma del fago viene incorporato nel DNA batterico. Alcuni genomi di fagi temperati possono effettivamente offrire ai batteri una resistenza agli antibiotici. Ovviamente, questo è esattamente ciò che il trattamento vuole evitare. Per questo motivo, i fagi temperati o lisogeni non vengono utilizzati nella terapia batteriofaga.

La fagoterapia può essere utilizzata per trattare le IVU?

Risposta breve: Sembra probabile! Ma è importante notare che la terapia con i fagi è ancora in fase di ricerca negli Stati Uniti e non è clinicamente validata. Ciò è dovuto principalmente alla mancanza di studi di controllo randomizzati.

“We need modern science to help us understand what the role of phage therapy is, when it’s needed, when it’s safe, how it should be applied. And although we know there are pockets of the world where therapy is being administered, we just don’t have the scientific rigor to understand what’s going on there.” Dr. Linda Brubaker, UC San Diego Health

Anche se attualmente non è un’opzione clinicamente praticabile negli Stati Uniti, la ricerca ha dimostrato l’efficacia di varie forme di terapia con batteriofagi:

1. Terapia monofagica

La terapia monofagica si riferisce all’utilizzo di un unico tipo di fago che attacca una singola specie di batteri. Questa forma di terapia può portare alla resistenza in quanto i batteri possono imparare a proteggersi da questo unico tipo di fago.

2. Terapia con polifagi o cocktail di fagi

La terapia con polifagi o cocktail di fagi si riferisce all’uso di due o più tipi di fagi che attaccano più specie di batteri. Questi fagi si sono rivelati efficaci nel trattamento dei biofilm.

3. Terapia a base di fagi ingegnerizzati o geneticamente modificati

I fagi ingegnerizzati o geneticamente modificati sono fagi specificamente codificati per combattere la resistenza multipla ai farmaci e i biofilm.

4. Terapia fagica combinata con terapia antibiotica

La terapia fagica in combinazione con gli antibiotici potrebbe essere l’uso più efficace dei fagi. Rompendo i biofilm, i fagi permettono una penetrazione più profonda degli antibiotici.

Con il crescente numero di ceppi batterici resistenti agli antimicrobici, è indispensabile trovare alternative agli antibiotici. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, già il 60% dei batteri patogeni è resistente agli antibiotici.

Molti antibiotici comunemente utilizzati per le IVU, come l’ampicillina, il cotrimoxazolo, le cefalosporine e l’amoxicillina, presentano già ceppi di batteri resistenti.

Come già detto, si ritiene che la terapia fagica sia più efficace se utilizzata in combinazione con gli antibiotici. Tuttavia, alcuni studi hanno esaminato l’uso della terapia fagica da sola. L’approccio più vantaggioso dipenderà probabilmente dalla situazione specifica.

I fagi, a differenza degli antibiotici, non destabilizzano il microbioma. Gli antibiotici eliminano ampie fasce di batteri, lasciando spazi vuoti che permettono ad altri batteri nocivi di crescere in modo sproporzionato. Questo può portare a uno squilibrio del microbioma.

Con la terapia fagica, invece, una volta uccisi i batteri bersaglio dei fagi, questi non hanno più nulla da attaccare e lasceranno il corpo nelle urine o nelle feci. La ricerca ha anche dimostrato che i fagi possono aiutare a stabilizzare il metabolismo batterico e la struttura della comunità.

La nostra intervista a un team di specialisti di fagi con sede negli Stati Uniti approfondisce il tema della terapia con fagi per le IVU ricorrenti:

Come vengono veicolati i batteriofagi nella vescica?

I cocktail di fagi possono essere somministrati per via endovenosa e la ricerca sta persino studiando l’applicazione diretta alla vescica. Alcuni studi hanno testato la somministrazione di fagi per via orale, ma questo metodo potrebbe essere efficace solo con dosaggi più elevati.

La terapia con i fagi può essere utilizzata per dare sollievo a diverse infezioni batteriche, ma è più comunemente usata per le infezioni croniche o ricorrenti di batteri resistenti agli antibiotici. Ad esempio, di recente si è parlato di terapia fagica per le infezioni da Pseudomonas aeruginosa nelle persone affette da fibrosi cistica.

In che modo la terapia con i fagi può aiutare a combattere le infezioni persistenti?

Le infezioni persistenti o ricorrenti possono verificarsi quando gli antibiotici somministrati per trattare un’IVU non eliminano i batteri patogeni, consentendo loro di ripopolarsi nuovamente. Infatti, il 68% delle IVU ricorrenti è causato da batteri identici al ceppo che ha causato l’infezione primaria.

I batteri persistenti possono creare dei biofilm che aderiscono e invadono il rivestimento della vescica. Dopo aver invaso il rivestimento della vescica, alcune specie di batteri possono creare dei serbatoi, ovvero colonie isolate più in profondità negli strati cellulari della vescica. Questi serbatoi sono chiamati anche Comunità Batteriche Intracellulari (CBI).

Una volta nascosti sotto la superficie in biofilm o CBI, i batteri sono protetti sia dal nostro sistema immunitario che dagli antibiotici. Le strutture in biofilm sono 1000 volte più resistenti agli antibiotici rispetto ai batteri liberi.

Cosa possiamo fare quando sono coinvolti i biofilm?

È stato dimostrato che i fagi si infiltrano nei biofilm e, se associati agli antibiotici, possono avere un effetto sinergico nella decostruzione di queste colonie protette.

Un altro aspetto da considerare è la limitazione dell’accesso ai nutrienti necessari per la costruzione dei biofilm. Ad esempio, il ferro è essenziale per i processi che i batteri utilizzano per creare i biofilm. Limitare l’accesso al ferro o introdurre ioni che lo attraggono e ne riducono la biodisponibilità può aiutare a ridurre i biofilm.

Nel 2018, le IVU da Klebsiella di Patti erano diventate così gravi che doveva essere sottoposta a continue flebo di antibiotici.

“None of the antibiotics were killing the bacteria, all they were doing was suppressing it. But, eventually, I got to the point where I felt the antibiotics themselves were killing me.” Patti Swearingen, US, Patient

Con la sua salute in rapido declino, la sua famiglia cercò disperatamente altre risposte alle sue IVU apparentemente irrisolvibili. Fu suo figlio a imbattersi nella terapia con i fagi.

Sebbene all’inizio fosse riluttante, la disperazione spinse Patti a cercare aiuto a Tbilisi, in Georgia, presso il Phage Therapy Center. Ci sono volute 5-6 settimane per preparare il cocktail di fagi personalizzato, ma una volta terminato, Patti ha preso un volo dagli Stati Uniti alla Georgia (mentre era ancora sotto antibiotici per via endovenosa).

Entro 24 ore dall’arrivo, Patti ha iniziato il suo trattamento di due settimane con la terapia fagica e ha iniziato a sentirsi subito meglio. Le successive infezioni da E. Coli che si sono manifestate nell’uretra appena liberata sono state facilmente trattate con antibiotici. Dopo aver debellato le infezioni da E. coli, la donna rimase senza sintomi per 11 mesi. La sua vita, che era stata messa a soqquadro dal deterioramento della sua salute, si è ristabilita.

A causa di un evento familiare traumatico, la Klebsiella è tornata. Tra le restrizioni del COVID e il divieto della FDA di importare fagi, Patti non ha potuto proseguire la terapia con i fagi.

Gli attuali studi sulla terapia con i fagi hanno offerto storie di successo simili per i pazienti con IVU ricorrenti. L’accesso negli Stati Uniti è limitato e se riesci a essere arruolato in uno studio di terapia fagica, probabilmente ci vorrà più di un anno prima che ti vengano somministrati i fagi.

Sebbene la terapia fagica sia un’opzione terapeutica promettente, richiede tempo, denaro e dedizione per essere perseguita. Inoltre, cosa ancora più importante, deve essere somministrata correttamente. Come qualsiasi altra tecnologia medica, è improbabile che sia un trattamento definitivo per tutti. E come tutte le opzioni terapeutiche per le IVU ricorrenti, la terapia fagica non può garantire una salute prolungata.

Sebbene la terapia con i fagi non sia clinicamente disponibile negli Stati Uniti, potrebbe essere possibile accedervi in base a condizioni di uso compassionevole. Scopri di più nella nostra intervista a un team di terapia fagica con sede negli Stati Uniti:

Alcuni pazienti scelgono di viaggiare a livello internazionale per sottoporsi alla terapia con i fagi. Il Phage Therapy Center in Georgia offre il trattamento a pazienti di tutto il mondo per circa 3.000-5.000 dollari, a seconda del trattamento. Questo costo, tuttavia, non include il viaggio, l’alloggio o le spese aggiuntive per i test sui campioni batterici. Nell’esperienza di Patti, il costo totale del trattamento è stato di 7.000 dollari.

Nella nostra intervista con un team di ricerca sulla terapia con i fagi con sede negli Stati Uniti, ci hanno fornito i seguenti elenchi di centri per i fagi. Puoi anche visitare la Phage Directory per avere informazioni sui laboratori di fagi in tutto il mondo.

Centri statunitensi per i fagi

1. Sartoria a Houston, Texas
2. CPT in Texas (centro per la tecnologia dei fagi)
3. IPATH – Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH) presso la Scuola di Medicina dell’Università della California San Diego
4. La Mayo Clinic sta curando i pazienti affetti da fago
5. Yale Phage, gestito dal Dr. Paul Turner (incentrato sulla fibrosi cistica)

Centri fagi in tutto il mondo

1. Istituto Eliava a Tblisi, Georgia
2. Ospedale militare Queen Astrid di Bruxelles, Belgio (fornisce fagi in tutta Europa e nel mondo)
3. Istituto di Immunologia e Terapia Sperimentale Ludwik Hirszfeld in Polonia
4. Phage Australia (grande gruppo multicentrico di fagi associato al Dr. Jon Iredell)
5. Università di Helsinki (ha una vasta libreria di fagi per uso terapeutico)
6. Università di Lione, Francia, con il Dr. Tristan Ferry

Il turismo medico per la terapia con i fagi porta ogni anno molti pazienti nell’Europa centrale e orientale. Belgio, Polonia, Russia e Georgia dispongono di importanti centri di fagoterapia.

Un trattamento efficace con la terapia fagica richiede il fago specifico per l’infezione e, in molti casi, le infezioni possono essere causate da più di un organismo.

Per poter essere curati presso il Phage Therapy Center di Tbilisi, in Georgia, i pazienti inviano al laboratorio dei campioni di batteri, in modo da poter determinare il cocktail di fagi più adatto al trattamento dell’infezione. Una volta determinato, gli scienziati del laboratorio creano un cocktail di fagi personalizzato per il paziente.

“La sensibilità dei ceppi batterici agli antibiotici e ai fagi varia a seconda della regione. In Georgia creano i preparati per la regione locale, perché lì c’è il maggior numero di ceppi, ma se arriva qualcuno dall’America, c’è una probabilità di 60:40 che la sua infezione sia sensibile a questi fagi, e altrimenti dobbiamo creare un cocktail personalizzato per lui. .” Chris Smith, CEO di Phage International Inc.

Ordinare i fagi online può essere allettante ma va sconsigliato, soprattutto se non si conosce il ceppo batterico specifico o l’insieme dei batteri che causano l’infezione. Le normative non consentono la spedizione dei fagi negli Stati Uniti una volta ordinati, quindi è meglio evitare questa pratica.

Sperimentazioni cliniche per la terapia con i fagi

Un altro modo per accedere alla terapia con i fagi può essere quello di iscriversi a uno studio. Il Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH) dell’Università della California, San Diego, sta attualmente conducendo studi e ricerche sulla terapia con i fagi. Tuttavia, questi studi sono molto esclusivi. I partecipanti devono superare una serie di qualifiche prima di essere accettati.

In un recente studio sulla terapia batteriofaga per via endovenosa condotto dall’IPATH, ogni partecipante doveva ottenere l’approvazione della FDA con una domanda IND (Investigational New Drug) monouso. Per ottenere l’approvazione era necessario dimostrare la necessità clinica, la suscettibilità batterica ai fagi, la caratterizzazione genetica dei fagi, l’assenza di attività lisogena dei fagi e la sterilità del prodotto fagico finale.

Questo processo è lungo sia per il paziente che per il ricercatore, ma è anche un simbolo della lotta più ampia contro le infezioni batteriche croniche. Purtroppo non abbiamo ancora una soluzione rapida per le IVU croniche, ma la ricerca sulla terapia fagica offre la speranza di un trattamento non antibiotico e di una tregua da quelle lunghe notti incollati al water a desiderare che il dolore scompaia.

Altri approcci al trattamento delle IVU ricorrenti

Data la natura complicata delle IVU ricorrenti e croniche, non esiste un unico approccio terapeutico che funzioni per ogni individuo. Per questo motivo, abbiamo analizzato diversi approcci al trattamento delle IVU ricorrenti.

Prima di intraprendere un particolare percorso terapeutico, è fondamentale identificare la causa principale del problema. I sintomi del tratto urinario inferiore possono essere causati da molte condizioni diverse che possono contribuire all’insorgere di un’infezione o provocare sintomi simili a quelli di un’infezione.

Consultare uno specialista che abbia familiarità con le IVU ricorrenti e le possibili cause è spesso il miglior punto di partenza. Un medico di questo tipo può consigliare test IVU più accurati o altre indagini, a seconda della storia e dei sintomi del paziente.

Per ottenere le risposte alle domande più frequenti sull’IVU cronica e ricorrente, visita la nostra pagina delle FAQ. Se hai domande sui passi successivi da compiere, puoi sempre inviarci un messaggio diretto.